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Methadon vor letztem Karriereschritt als
Krebsmittel

Es beginnt mit einem überraschenden Zufallsfund im Labor. Als die Ulmer Chemikerin Claudia
Friesen Leukämie-Zellen mit Methadon behandelt, sterben diese in kürzester Zeit. Einige
Publikationen und sieben Jahre später wird die vormals exotische Substanz Methadon in
einer
klinischen Studie an Krebspatienten erprobt.

Hinweis der Redaktion:

Laut Stellungnahme vom 24. Augsut 2016 der Universität Ulm, des
Universitätsklinikums Ulm sowie des Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU),
die der Redaktion seit dem 05. Dezember 2016 vorliegt, berichtet dieser Artikel
über Grundlagenforschung. Wir bitten um Beachtung der ausführlichen
Stellungnahme (Downloads) des Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU).
Bitte beachten Sie ebenfalls die 2017 erschienene retrospektive klinische Studie zu
D,L-Methadon und Gliomen, die in Zusammenarbeit mit der Charite Berlin
durchgeführt wurde (Downloads).

Seit Heidelberger Studientagen beschäftigt sich die promovierte Chemikerin Claudia
Friesen mit Tumortherapeutika. Als die Krebsforscherin, die seit 1998 am Uniklinikum
Ulm arbeitet, im September 2007 zu Professor Erich Miltner ans Institut für Rechts-
medizin wechselt, sucht sie dort Anknüpfungspunkte zur Krebsforschung. Bei Drogen,
deren zellschädigende Wirkung sie erforschen will, wird sie rasch fündig. Nicht nur das:
Ein Vierteljahr später macht Friesen im Labor eine Entdeckung, die sie seither nicht
mehr loslässt.

Überraschender Tod im Reagenzglas

Porträtbild der langhaarigen Ulmer Krebsforscherin.
Krebsforscherin Claudia Friesen verhilft Methadon womöglich zu einer weiteren Indikation. © Pytlik/BioRegionUlm

Als sie Leukämie-Zellen mit
Methadon behandelt, sterben
diese in kürzester Zeit. Der
Befund erstaunt Friesen, denn
die Droge ist nur als Schmerz-
mittel und Ersatzstoff in der
Heroin-Therapie bekannt.
Ansonsten ist die Datenlage
dünn: Dass Methadon über
Opioid-Rezeptoren seine
schmerzstillende Wirkung ent-
faltet, weiß Friesen, und auch,
dass Tumorzellen viele davon
auf ihrer Oberfläche tragen.

Methadon hat die 
Leukämiezellen in den jähen 
Apoptose-Tod getrieben. Das
erkennt Friesen schnell anhand
der dafür typischen abgeschnür-
ten membranumschlossenen
Vesikel außerhalb der Krebs-
zellen. Dass dieses zelluläre
Selbstmordprogramm bei
unkontrolliert wuchernden
Krebszellen sehr oft gestört ist,
weiß die Krebsforscherin natür-
lich. Ihr Jagdfieber ist geweckt.

2008 veröffentlicht sie ihre
Erkenntnisse, sorgt in Fach- und
Tagespresse für ein gewisses
Aufsehen, wohl auch deshalb, weil sie aus dem Mainstream der Krebsforschung ragen.
Dockt Methadon am Opioid-Rezeptor der Krebszelle an, setzt das den Apoptose-Zug
in Gang: die Weichen werden auf Grün gestellt, indem proteinabbauende Enzyme 
(Caspasen-9 und -3) aktiviert werden. Hindernisse wie Bcl-xL und XIAP
(X-linked inhibitor of apoptosis protein) werden aus dem Weg geräumt.
Überdies lässt die Methadon-Gabe gesunde Zellen unbehelligt.

Was Friesen bislang weiß: Bindet die Droge an den Opioid-Rezeptor, werden
 inhibitorische G-Proteineaktiviert. Diese wiederum regulieren das zyklische
Adenosinmonophosphat (cAMP) herunter, indem sie das EnzymAdenylatcyclase
blockieren, was zur Folge hat, dass Chemotherapeutika sensitiviert werden.

Rätselhafte Opioid-Rezeptoren

Offenkundig spielen Opioid-Rezeptoren bei der Zelltodinduktion eine Schlüsselrolle,
wenngleich die Forschung noch wenig über sie weiß. Sie finden sich bei Säugern und
Menschen in Gehirn und Rückenmark; an sie binden körpereigene wie fremde Opioide
wie Methadon. Sie weisen sieben Transmembrandurchgänge auf und finden sich
häufig dort, wo Schmerz und Gefühlsbewegungen wahrgenommen werden. Methadon
bindet an die Opioid-Rezeptoren vom Typ μ. 

Krebszellen jeglichen Karzinom-Typs tragen sehr viele Opioid-Rezeptoren auf ihrer
Oberfläche, deutlich weniger hingegen gesunde Zellen. Je mehr eine Tumorzelle
davon hat, desto besser lässt sich die Apoptose auslösen. Hat sie davon besonders
viele, kann Methadon allein sie in den Selbstmord treiben. Leider besitzen die meisten
der untersuchten Tumorzelltypen nicht genug davon, hat Friesen herausgefunden.
Allerdings können Methadon und Zytostatikum bei einer mittleren Rezeptoren-Dichte
zusammenwirken und zu einer Wirkverstärkung führen. 

Als die Versuche im Reagenzglas mit Patientenkrebszellen (ex vivo) oder humanen
Krebszelllinien das von Methadon ausgelöste Phänomen des Zelltodes bestätigten
(„Jede Zelle stirbt in Abhängigkeit vom Tumorunterschiedlich schnell“), wurde dies in
einem Tiermodell überprüft. Der Tumor einer erkrankten Maus mit humanen 
Leukämiezellen wurde mit Methadon und einem Chemotherapeutikum behandelt.
Mit Erfolg: Der Tumor stellt sein Wachstum ein, er schrumpft und verschwindet sogar.

Positives Aufschaukeln macht Hoffnung für Klinik

Nicht nur das: Friesen beobachtet ein Phänomen, das ihre Erkenntnisse noch näher an
die klinische Anwendung rückt (Friesen 2013): Bindet Methadon an den Opioid-
Rezeptor, nimmt die Tumorzelle nicht nur viel mehr Zellgift auf als ohne Methadon,
sondern schleust auch noch viel weniger davon aus. Umgekehrt erhöht das 
Zytostatikumdie Zahl der Opioid-Rezeptoren in der Krebszelle, wodurch wieder mehr
Methadon binden kann. Methadon und Zytostatikum vergrößern wechselseitig ihr
zytotoxisches Potenzial. Diesen „doppelten Synergismus“ hat Friesen für einige
Substanzklassen von Chemotherapeutika (u.a. Platinkomplexe, Anthrazykline)
nachgewiesen.

Dass diese zytotoxische "Aufschaukelei" Krebspatienten nutzen könnte, liegt für
Friesen nahe. Benötigte eine sensitive Tumorzelle eine deutlich geringere Menge des
Zytostatikums für denselben Effekt (Zelltod), ließen sich die Nebenwirkungen
verringern. Möglicherweise ließen sich damit auch resistente Krebszellen wieder für
Zellgifte empfänglich machen, sodass „austherapierte“ Patienten nochmals die Option
einer Chemotherapie erhielten.

Sogar Tumorstammzellen kapitulieren in vitro

Mikroskopisches Bild von 'gesunden' Glioblastom-Zellen.
Glioblastomzellen überleben die Behandlung mit einem Chemotherapeutikum. © Friesen/Uniklinikum Ulm

Jüngst hat Claudia Friesens Arbeitsgruppe (Friesen 2014) abermals Methadon als Option für die Krebstherapie eindrucksvoll ins Spiel gebracht. Die Droge bricht nicht nur die Chemo- und Radioresistenz der Glioblastom-Zellen, sondern macht sie für das Zellgift Doxorubicin empfänglich, sodass sie in die Apoptose getrieben werden. Friesen gelang dies überraschenderweise auch mit den Stammzellen des Glioblastoms. Für dieses Projekt konnte sie auf Mittel der Deutschen Krebshilfe zurückgreifen. Glioblastom ist
der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen mit sehr schlechter Prognose.
Er gilt derzeit als unheilbar.

Glioblastomzellen, die körnchenförmige Form zeigen und damit ihren Zelltod anzeigen, der durch die zusätzliche Gabe von Methadon ermöglicht wird.
Methadon kann die Glioblastomzellen für Chemotherapeutika sensitivieren und die Apoptose induzieren, was ihnen die dafür typische granulierte Form gibt. © Friesen/Uniklinikum Ulm

Es gibt erste Fälle aus der Klinik,
die Friesens Ergebnisse stützen.
Bei einem Krebspatienten, der
auf konventionelle 
Chemotherapien nicht mehr
ansprach, stellten die Ärzte
nach einer Palliativ-
Chemotherapie bei zusätzlicher
Gabe von Methadon einen
unerwartet deutlichen Rückgang
des Tumorvolumens fest,
berichtet Friesen. Die 
Chemotherapie habe durch
Methadon überraschenderweise
wieder angesprochen.
Mittlerweile seien einige 
Tumoren ganz verschwunden.
Die Lebensqualität des
Patienten habe sich durch Methadon drastisch verbessert.

Bei einem weiteren Krebspatienten, der trotz aller Therapien Leber-Metastasen 
entwickelte und parallel mit Methadon behandelt wurde, verschwanden die Metastasen.
Ein Patient aus Florida mit kleinzelligem Bronchial-Karzinom, der Friesen kontaktierte,
überlebte mit Methadon als Schmerzmittel statt der prognostizierten sechs Monate
zwölf Jahre. Hinzu kommen positive Berichte aus Westfalen-Lippe, wo Methadon
weit verbreitet erfolgreich von Palliativmedizinern zur Behandlung der
Peritonealkarzinose eingesetzt wird. 

Ein neuer zusätzlicher Helfer für herkömmliche Krebstherapie?

Aller positiven Zwischenergebnisse zum Trotz - die Krebsforscherin Claudia Friesen
weiß, dass Methadon im Patienten an seine Grenzen stoßen wird. Es wird von der
Dosis, der Verfassung der Patienten abhängen, mutmaßt die Forscherin.
Dennoch wäre es aus Sicht der Patienten ein Erfolg, wenn mit Methadon ein neuer
zusätzlicher Helfer für die konventionelle Krebstherapie bereit stünde. 

Arbeit bleibt für Claudia Friesen über die klinische Studie hinaus noch genug. Denn sie
will verstehen, welche molekularen Prozesse im Einzelnen in einer Tumorzelle ablaufen,
wenn Methadon am Opioid-Rezeptor andockt. Dann gelingt es vielleicht, die Rolle des
"Schaffners" Methadon aufzuklären, der die zelleigene Todesmaschinerie so
wirkungsvoll in Gang setzt.

Literatur: 
Friesen, C. et al.: Methadone, Commonly Used as Maintenance Medication for Outpatient Treatment of
Opioid Dependance, Kills Leukemia Cells and Overcomes Chemoresistance. Cancer Research 2008, 68,
6059-6064. 
Friesen, C. et al.: Cell death sensitization of leukemia cells by opioid receptor activation. Oncotarget 2013, 4,
655-690. 
Friesen, C. et al.: Opioidrezeptoraktivierung verstärkt Effektivität von Chemotherapeutika.
Ärztliches Journal Onkologie 2013, 4, 26-27. 
Friesen, C. et al.: Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of
anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma. Cell Cycle 2014, 13(10), 1560–1570.

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